IL-2靶向治疗能够促进活化的免疫细胞、免疫记忆细胞和免疫耐受的产生。但是如果IL-2过度刺激免疫细胞，可能会导致效应T细胞与调节性T细胞（Treg，免疫抑制性）的比例发生失衡，这与IL-2受体的性质有关。IL-2受体由三个亚基组成，分别为IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD）和IL-2Rγ（CD）。这些亚基在受体中的排列决定了受体对IL-2信号传导的反应。这种受体排列情况通常在调节性T细胞上被发现，对免疫应答会起到抑制作用。而幼稚T细胞和NK细胞上存在1种仅由β和γ亚基组成的受体，能在被IL-2信号激活后刺激这类免疫细胞寻找并杀死癌细胞。当三者都在一起时，受体会以更高的亲和力结合IL-2。
临床阶段免疫肿瘤学公司MedicennaCorp研发的MDNA是由Medicenna开发的第一代工程化人类IL-2。该公司的IL-2Superkine平台构成了MDNA11的基础。目前由赫尔辛基大学（芬兰）和其他机构的研究人员在FrontiersinImmunology上独立发表《OncolyticAdenovirusCodingforaVariantInterleukin2(vIL-2)CytokineRe-ProgramstheTumorMicroenvironmentandConfersEnhancedTumorControl》关于MDNA临床前研究论文，论文构建了一种编码IL-2变体(vIL-2)蛋白Ad5/3-E2F-d24-vIL2的腺病毒。Ad5/3-E2F-d24-vIL2在带有胰腺肿瘤的免疫活性仓鼠治疗中引发了有效的抗肿瘤反应，单药治疗完全反应率为62.5%。Ad5/3-E2F-d24-vIL2通过对抗免疫抑制介导抗肿瘤反应，显示出治疗潜力。有望成为免疫抑制性实体瘤患者临床试验的候选物。
对人类肺癌细胞、卵巢癌细胞以及仓鼠平滑肌肉瘤细胞的杀伤能力检测，结果显示构建的Ad5/3-E2F-d24-vIL2与其它对照组能够同样溶解杀伤癌细胞，同时验证发现Ad5/3-E2F-d24-vIL2是vIL-2的一个合适表达载体。
仓鼠胰腺胆管肿瘤模型显示，Ad5/3-E2F-d24-vIL2能够一肿瘤生长，增加小鼠存活率以及延长生存期，相对其它对照组，具有62.5%较高的生存率。
细胞学机制分析，结果表明vIL-2抗肿瘤功效与中等频率的CD8+和CD4+T细胞以及肿瘤微环境中MHC-II阳性浸润细胞的高表达有关。
肿瘤坏死方面，Ad5/3-E2F-d24-vIL2显示较小的肿瘤凋亡区域，同时刺激较高的仓鼠IL-2表达以及肿瘤微环境vIL-2表达，进而有效提高肿瘤抑制。
基因水平上分析，受影响的基因在wt和变体IL-2之间有很大不同，突出了转基因工程造成的生物学差异，结合基因分析，认为vIL-2病毒能够瓦解免疫抑制性髓系力量，并选择性地刺激肿瘤部位的抗原呈递细胞，引起适度的共刺激信号，细胞因子释放以及病毒裂解，并借助TCR锚定，最终促进TIL的肿瘤细胞杀伤能力。
肿瘤重复攻击实验显示，相对于WT的30%保护率，Ad5/3-E2F-d24-vIL2提高到40%的记忆保护。
思考
该研究Ad5/3-E2F-d24-vIL2通过系统性协调骨髓和T细胞介导的抗肿瘤反应，逆转仓鼠胰腺癌的免疫抑制。Ad5/3-E2F-d24-vIL2的作用机制似乎比wtIL-2更精细，如肿瘤部的较低水平的坏死和较少的抑制性骨髓效应。vIL-2病毒通过CD3G、SAP、GZMM和GZMK表达表现出更强的抗原呈递和T效应细胞活性。基于这些数据，Ad5/3-E2F-d24-vIL2构成了免疫抑制性肿瘤溶瘤免疫治疗的有希望的药物分子。
相对于wtIL-2，Ad5/3-E2F-d24-vIL2能够对抗肿瘤免疫抑制性环境，同时激发免疫激动效应，最终提高体内抗肿瘤效果。但深入看数据，vIL2和WTIL-2在有些方面显著性还不是很高，癌细胞杀伤能力和IL-2基因表达两者差不多，虽然在肿瘤抑制和生存率具有较高的指数，但是在肿瘤再次攻击时，存活率提高不是很显著，这提示对IL-2改造构建可能对于溶瘤腺病毒来说，可能没有根本性的提升，若是转化到临床研究，这一点提搞有可能会被再次折扣，不过构建的vIL2是一种IL-2超级因子，优先驱动效应T细胞和自然杀伤(NK)细胞的扩增和反应，而不是Treg细胞，所以会大大提高了它激活和增殖抗癌所需的免疫细胞的能力，若是和其它的肿瘤疗法进行联合，Ad5/3-E2F-d24-vIL2可能会更加提高T细胞对抗癌症的能力，最终实现抗肿瘤能力的记忆保护。
文献来源:QuixabeiraDCA,ZafarS,SantosJM,Cervera-CarrasconV,HavunenR,KudlingTV,BasnetS,AnttilaM,KanervaAandHemminkiA()OncolyticAdenovirusCodingforaVariantInterleukin2(vIL-2)CytokineRe-ProgramstheTumorMicroenvironmentandConfersEnhancedTumorControl.Front.Immunol.12:.doi:10./fimmu..
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